Kuinka proteiinin 'paha kaksos' edistää syövän kasvua?
Proteiinilla p53 on tärkeä rooli syövän muodostumisen ja leviämisen estämisessä, mutta sen mutanttiversio kumoaa helposti kaiken hyvän työnsä. Uusi tutkimus tutkii, miten tämä tapahtuu, ja tarkastellaan tämän vuorovaikutuksen kliinisiä vaikutuksia.
s. 53 geeni edistää p53-proteiinin ilmentymistä, mikä auttaa ylläpitämään solujen terveyttä ja jolla on suojaava rooli syövän muodostumista vastaan.
Tutkijat ovat kuitenkin havainneet, että monissa ihmisen syöpämuodoissa esiintyy p53-proteiinin mutaatioita.
Viime aikoina asiantuntijat Melbournessa sijaitsevasta Walterin ja Eliza Hallin lääketieteellisen tutkimuksen instituutista ja Australian Melbournen yliopistosta ovat tutkineet mutatoidun p53: n roolia syövän kehittymisessä.
Tohtori Brandon Aubrey, professori Andreas Strasser, tohtori Gemma Kelly, professori Gordon Smyth ja tri Yunshun Chen johtivat tätä monimutkaista tutkimusta, jonka havainnot ilmestyvät nyt lehdessä Geenit ja kehitys.
"[Proteiini] p53: lla on kriittinen rooli monilla syöpää ehkäisevillä reiteillä, kuten DNA: n korjaaminen tai solujen tappaminen, jos niillä on korjaamattomia DNA-vaurioita", Dr. Kelly selittää.
"P53: n geneettisiä vikoja löytyy puolet kaikista ihmisen syöpistä, mutta kuinka nämä muutokset häiritsevät p53: n toimintaa, on ollut pitkään mysteeri", hän lisää.
"Mutanttiproteiinit ovat ovelia"
Terveet p53-proteiinit suojaavat kehoa syöpää vastaan joko turvaamalla solujen terveyden ja korjaamalla kaikki DNA-vauriot, jotka voivat johtaa syövän kehittymiseen, tai tuhoamalla yksinkertaisesti solut, jotka ovat korjaamattomia.
Normaalisti, tohtori Kelly toteaa, jokaisessa solussa on kaksi kopiota s. 53 geeni. Joskus kuitenkin yksi näistä kopioista voi mutatoitua, mikä johtaa epänormaalien p53-proteiinien tuotantoon.
"Varhaisessa vaiheessa syöpäkehityksen aikana yksi geenikopio voi muuttua äkillisesti ja pysyvästi mutaation kautta, kun taas toinen geenikopio pysyy normaalina. Tämän seurauksena solu tekee seoksen p53-proteiinin normaaleista ja mutanteista versioista ", tutkija selittää.
Tutkimuksessaan tutkijat havaitsivat, että mutantti p53-proteiini estää normaalin p53-proteiinin suojaavan aktiivisuuden.
"Huomasimme, että mutantti p53-proteiini voi sitoutua normaaliin p53-proteiiniin ja" tarttua siihen "estäen sitä suorittamasta suojaavia tehtäviä, kuten DNA: n korjaus", kertoo tohtori Kelly. "[Tämä] tekee solusta todennäköisemmin uusia geneettisiä muutoksia, jotka nopeuttavat kasvaimen kehitystä."
Kokonaisuus on kuitenkin paljon monimutkaisempi. Mutantti p53, osoittautuu, ei estä säännöllistä p53: ta suorittamasta kaikkea normaalia aktiivisuuttaan. Sen sijaan "paha kaksos" estää vain tietyt reitit, joten normaali p53 ei enää kykene puolustamaan solujen terveyttä, mutta voi silti "ruokkia" syöpäkasvaimia, kun ne ilmenevät.
"Mutanttiproteiinit ovat ovelia: vaikka ne estävät p53: n aktivoimasta syöpää suojaavia reittejä, ne antavat silti p53: n aktivoida reittejä, jotka edistävät kasvaimen kasvua. p53: n rooli syövässä on selvästi monimutkaisempi kuin odotimme. "
Tohtori Gemma Kelly
On epäselvää, miten p53 toimii kasvaimissa
"Tutkijat ovat keskustelleet siitä, kuinka mutantti p53 vaikuttaa syövän kehittymiseen vuosikymmenien ajan", toteaa professori Strasser. "Yksi leiri väittää, että mutantti p53 toimii" puuttumalla "normaaliin proteiiniin ja estämällä sen luonnolliset suojaavat roolit. Toinen leiri väittää, että mutantti p53 menee "roistoon" ja suorittaa uusia rooleja, jotka edistävät kasvaimen kehitystä ", hän sanoo.
Tutkimuksen tulokset tuovat nyt tiedeyhteisön paljon lähemmäs ymmärrystä siitä, kuinka mutantti p53 tukee syövän kasvua osoittamalla, että avaintekijä on sen vuorovaikutus sen suojaavan "kaksoiskappaleen" kanssa.
"Työmme", professori Strasser lisää, "osoittaa selvästi, että syövän kehityksen aikana normaalin p53: n" torjunta "on merkittävintä. Tämä poistaa valikoivasti käytöstä p53: n tietyt, mutta ei kaikki normaalit toiminnot. "
Tutkijat myöntävät kuitenkin, että heidän on suoritettava lisätutkimuksia ymmärtääkseen, kuinka p53 toimii jo vakiintuneissa syöpäkasvaimissa, koska tällä on tärkeä merkitys parempien hoitojen kehittämisessä.
”Vakiintuneet kasvaimet ovat usein menettäneet normaalin kopion s. 53 geeni ja tuottaa vain mutanttia p53-proteiinia ”, kertoo tohtori Kelly.
"Jos mutantti p53 toimii puuttumalla normaaliin p53: een, sillä ei ehkä enää ole merkitystä vakiintuneissa kasvaimissa, joissa ei tuoteta normaalia p53: ta", hän spekuloi ja huomauttaa: "Tämä tarkoittaisi, että mutanttia p53 estävät lääkkeet eivät saisi kliinistä hyötyä. ”
"Päinvastoin", hän sanoo, "jos mutantilla p53 on omaa uutta, syöpää edistävää toimintaa vakiintuneissa kasvaimissa, niin lääke, joka erityisesti estää mutantin p53, voi olla hyödyllinen tuhansien potilaiden hoidossa."
