Alzheimerin tauti: Aivojen immuunisolut voivat tarjota uuden hoidon tavoitteen
Yksi Alzheimerin taudin tunnusmerkeistä on tau-proteiinin sotkeutumisen aivoissa. Nyt uusi hiirillä tehty tutkimus ehdottaa, että eräänlainen aivojen immuunisolutyyppi, nimeltään microglia, ajaa kudosvaurioita, jotka liittyvät tau-klumppaukseen.
Alzheimerin tautia sairastavien henkilöiden aivotutkimukset ovat paljastaneet, että unohdukseen ja sekaannukseen liittyvä aivovaurio tulee näkyviin pian sen jälkeen, kun tau-sotkut alkavat sulautua massaan.
Äskettäin Journal of Experimental Medicine artikkelissa selitetään, kuinka mikroglia aktivoituu tau-klumpujen muodostuessa.
Tutkimuksen tekijät osoittivat myös, että mikroglian eliminointi vähensi suuresti tau-tautiin liittyviä vaurioita hiirien aivoissa, jotka oli muunnettu proteiinitangon kehittymiseksi.
He ehdottavat, että havainnot viittaavat uuteen tapaan viivästyttää dementiaa, jonka tau-aivovaurio aiheuttaa ihmisille.
"Jos voisit kohdistaa mikrogliaa jollakin erityisellä tavalla ja estää niitä aiheuttamasta vahinkoa", sanoo vanhempi tutkimuksen kirjoittaja David M. Holtzman, neurologian professori Washingtonin yliopiston lääketieteellisestä yliopistosta St. Louisissa, MO, luulen, että se olla todella tärkeä, strateginen, uusi tapa kehittää hoito. "
Myrkyllinen proteiini ja aivokudoksen tuhoutuminen
Alzheimerin tauti on aivokudosta tuhoava tila. Vaikka tiedemiehet eivät ole varmoja siitä, miten tämä yleinen dementian muoto syntyy, heillä on kaksi ensisijaista epäiltyä: tau ja beeta-amyloidiproteiini.
Ruumiinavaustodisteet ovat paljastaneet, että useimmilla ihmisillä kehittyy beeta-amyloidi- ja tau-punoksia plakkeja iän myötä. Alzheimerin tautia sairastavilla näyttää kuitenkin olevan paljon enemmän. Lisäksi näillä proteiineilla on taipumus kerätä ennustettavissa olevaa mallia, joka alkaa aivojen muistialueilta ja leviää sitten.
Tau-proteiini tukee terveitä aivoja neuronien toimintaa, jotka ovat aivojen viestintäjärjestelmän muodostavat hermosolut. Proteiini stabiloi mikrotubulukset, jotka ovat rakenteita, jotka auttavat hermosoluja kuljettamaan molekyylejä ja ravinteita.
Tau-proteiini voi kuitenkin myös käyttäytyä epänormaalisti ja kerääntyä myrkyllisissä kokkareissa, jotka häiritsevät ja tappavat neuroneja.
Tämä tapahtuu paitsi Alzheimerin taudissa myös muissa etenevissä aivotiloissa, kuten kroonisessa traumaattisessa enkefalopatiassa. Tämä on tila, jota esiintyy usein nyrkkeilijöissä ja jalkapalloilijoissa toistuvien päävammojen jälkeen.
Uusi tutkimus koskee mikroglian roolia tau-kasautumisprosessissa. Microglia ovat immuunisoluja, jotka sijaitsevat keskushermostossa (CNS) ja ohjaavat sen kasvua, kehitystä ja toimintaa.
Mikroglian kaksiteräinen rooli
Aikaisemmissa tutkimuksissa professori Holtzman ja kollegat olivat jo paljastaneet mikroglian ja tau: n välisen suhteen, joka näytti suojaavan keskushermostoa: He havaitsivat, että immuunisoluilla on kyky rajoittaa proteiinin toksisten muotojen muodostumista.
Kuitenkin se, mitä he näkivät, sai heidät myös epäilemään, että suhde voisi olla kaksiteräinen.
Näyttää siltä, että mikroglian yritykset poistaa tau-tangot taudin myöhemmissä vaiheissa voivat vahingoittaa naapurihermoja.
Joten joukkue päätti tarkastella lähemmin mikroglia-tau-suhdetta käyttämällä geneettisesti muunnettuja hiiriä, jotka tuottavat ihmisen tau, joka muodostuu helposti klumpuiksi.
Näillä hiirillä kehittyy tau-punoksia yleensä 6 kuukauden iässä ja niillä on aivovaurion oireita noin 9 kuukaudessa.
Joillakin hiirillä oli myös muunnos ihmisestä APOE geeni, joka lisää ihmisen riskiä sairastua Alzheimerin tautiin 12 kertaa. Joukkue oli aiemmin havainnut, että tämä muunnos kutsuttiin APOE4, lisää suuresti tau-toksisuutta neuroneihin.
Kun hiiret saavuttivat 6 kuukauden iän, tutkijat ottivat joitain sivuun ja täydensivät ruokavaliotaan vielä 3 kuukautta yhdisteellä, joka vähentää mikrogliaa aivoissa. He antoivat lopulle lumelääkettä voidakseen verrata vaikutuksia.
Aivovaurioiden kannalta elintärkeän mikroglian esiintyminen?
Kun hiiret saavuttivat 9,5 kuukauden iän, tutkijat tutkivat ja vertailivat heidän aivojaan. He havaitsivat, että mikroglian läsnäololla oli huomattava ero aivojen kutistumiseen.
Hiiret, joissa on tau-tangot ja suuri riski APOE4 geeni, joka ei saanut mikrogliaa heikentävää lisäainetta, osoitti voimakasta aivojen kutistumista.
Tämä tulos viittasi siihen, että mikrogliaa on oltava läsnä aivovaurioiden esiintymiseksi.
Sitä vastoin mikroglian puuttuminen lisäaineen ottamisen seurauksena johti tuskin aivojen kutistumiseen sotkeutuvissa hiirissä APOE4 riskigeeni.
Lisäksi heidän aivonsa näyttivät terveiltä ja osoittivat vain vähän todisteita myrkyllisestä tauista.
Tiimi havaitsi myös, että sotkeutuneet hiiret poistettiin APOE geenillä oli vain vähän aivojen kutistumista ja sillä oli vain vähän toksisen tau-merkkejä.
Lisäkokeet paljastivat sen APOE näyttää laukaisevan mikroglia. Kun he ovat aktiivisia tällä tavalla, mikroglia ajaa sitten myrkyllisten tau-kudosten kehittymistä, jotka tuhoavat aivokudoksen, tutkijat ehdottavat.
"Microglia ajaa hermoston rappeutumista"
"Microglia ajaa hermoston rappeutumista", sanoo ensimmäisen tutkimuksen kirjoittaja Yang Shi, Ph.D., professori Holtzmanin laboratorion tutkijatohtori "todennäköisesti tulehduksen aiheuttaman hermosolujen kuoleman kautta".
"Mutta vaikka näin olisi, jos sinulla ei ole mikrogliaa tai sinulla on mikroglia, mutta niitä ei voida aktivoida, tau: n haitalliset muodot eivät edisty pitkälle, etkä saa neurologisia vaurioita", hän lisää.
Nämä tulokset viittaavat siihen, että mikroglialla on keskeinen rooli hermoston rappeutumisessa ja se voi olla hyödyllinen kohde Alzheimerin taudin ja muiden hermostoa rappeuttavien sairauksien hoidossa.
Vaikka yhdiste, jota työryhmä käytti hiiren aivojen mikroglian vähentämiseen, ei sovi käytettäväksi ihmisillä, se voisi toimia lähtökohtana lääkekehitykselle.
Haasteena on löytää tapa kohdistaa mikroglia siihen pisteeseen, jossa ne alkavat suosia sairauksia eikä terveyttä.
"Jos löydämme lääkkeen, joka deaktivoi mikroglia nimenomaan taudin hermoston rappeutumisvaiheen alkaessa, se olisi ehdottomasti syytä arvioida ihmisillä."
Professori David M.Holtzman
