Syöpäsolujen selviytymisstrategia voitettiin uudella lähestymistavalla
Jotkut syövät taistelevat säännöllisiä hoitoja, kuten kemoterapiaa tai sädehoitoa vastaan, erilaisten selviytymisstrategioidensa vuoksi. Mutta manipuloimalla soluprosesseja tutkijat ovat nyt löytäneet tavan ohittaa yksi syövän itsesäilytysmekanismeista.
Autofagia - termi, joka tarkoittaa kreikan kielellä "itsensä nielemistä" - on normaalisti solujen tapa pysyä järjestyksessä ja toiminnassa.
Tämä johtuu siitä, että kun autofagia laukaistaan, solut hajottavat elementit, jotka eivät ole enää hyödyllisiä, ja "kierrättävät" materiaalia uudelleenkäyttöä varten.
Tällä prosessilla on osoitettu olevan monimutkaisia vaikutuksia syöpäsoluihin; joskus se auttaa tuhoamaan heidät, mutta toisinaan se auttaa heitä menestymään.
Yksi tapa, jolla syöpäsolut käyttävät autofagiaa "omien etujensa mukaisesti", on välttää apoptoosia tai solukuolemaa.
Sekä apoptoosi että autofagia tukeutuvat samankaltaisiin mekanismeihin hajottaakseen solumateriaalia, josta ei ole enää hyötyä. Mutta vaikka apoptoosi vie tämän purkamisen kokonaan, mikä lopulta aiheuttaa solun kuoleman, autofagiassa kuolema lykätään kierrättämällä osa solumateriaalista.
Monissa tapauksissa tutkijat ovat havainneet, että kemoterapia ja sädehoito voivat lisätä autofagian läsnäoloa syöpäsoluissa, mikä antaa heille mahdollisuuden siirtyä "hiatus" -moodiin, joka auttaa heitä välttämään solukuoleman ja jatkamaan toimintaansa myöhemmin.
Vaikka tutkijat ovat tutkineet autofagian estäjien merkitystä apoptoosin edistämisessä, taustalla olevat mekanismit, jotka mahdollistavat solukuoleman, kun tämä kierrätysprosessi estetään, ovat jääneet epäselviksi.
Nyt tutkijat Coloradon yliopiston Cancer Centeristä Aurorassa ovat alkaneet paljastaa joitain näistä mekanismeista, mikä on myös antanut heille mahdollisuuden kehittää uusi strategia kasvainsolujen autofagian ohittamiseksi ja heidän kuolemansa käynnistämiseksi tehokkaammin.
Andrew Thorburnin johtaman tutkimuksen tulokset on nyt julkaistu lehdessä Kehityssolu.
Autofagia ”keskeytettynä animaationa”
Uudessa tutkimuksessa tutkijat selittävät, että toistaiseksi salaperäinen yhteys autofagian ja apoptoosin välillä on transkriptiotekijä FOXO3a, joka on proteiini, jolla on mukana "ohjeita" solutasolla tapahtuvalle toiminnalle.
"Ongelma", sanoo Thorburn, "on tämä: monet syövän vastaiset hoidot työntävät syöpäsolut kuoleman partaalle. Mutta solut käyttävät autofagiaa siirtyäkseen eräänlaiseen keskeytettyyn animaatioon, joka pysähtyy, mutta ei kuole. "
"Emme halua syöpäsolujen pysähtyvän; haluamme heidän kuolevan. Osoitamme, että FOXO3a voi tehdä eron näiden kahden lopputuloksen välillä. "
Andrew Thorburn
Osoittautuu, että FOXO3a: lla on keskeinen rooli autofagiaan liittyvässä solun homeostaasissa - eli se auttaa säätelemään tätä prosessia. Mielenkiintoista on kuitenkin, että autofagia auttaa myös säätelemään tämän transkriptiotekijän tasoja.
Toisin sanoen, kun autofagian läsnäolo lisääntyy, FOXO3a-tasot laskevat, ja kun autofagiaa säännellään alas, FOXO3a: ta tuotetaan enemmän, mikä tehostaa siten solujen kierrätysprosessia. Tämä tarkoittaa, että autofagia pysyy vakiotasolla, joskus kemoterapialääkkeiden vaikutuksesta huolimatta.
Aikaisemmat Thorburnin laboratoriossa tehdyt tutkimukset paljastivat, että toinen proteiini - joka tunnetaan nimellä PUMA - on avain "kertomassa" soluille, milloin se tuhoaa itsensä. Nyt Thorburn ja tiimi ovat myös havainneet, että FOXO3a voi lisätä PUMA: n tuotantoa ohjaavan geenin ilmentymistä.
Pitkä tarina, kun autofagiaa estetään, FOXO3a: ta tuotetaan enemmän, ja kun näin tapahtuu, kohonneet FOXO3a-tasot auttavat jälleen lisäämään autofagian läsnäoloa syöpäsoluissa. Mutta samaan aikaan transkriptiotekijä lisää PUMA: n läsnäoloa, joka johtaa solukuolemaan.
Mekanismi ehdottaa yhdistelmähoitoa
Näiden löytöjen jälkeen tutkijat olivat kiinnostuneita näkemään, voisivatko he käyttää näitä mekanismeja tehdä syöpäsoluista alttiimpia apoptoosille. Heidän strategiansa sisälsi autofagian estäjien käytön Nutlin-nimisen kasvainta estävän lääkkeen rinnalla.
Vaikka lääkkeen tiedetään tukahduttavan syöpäsolujen kasvua, sitä ei ollut sidottu solukuoleman laukaisemiseen. Joten tutkijat halusivat oppia, saisiko apoptoosi tehokkaammin yhdistämällä se autofagian estäjiin.
Syy, miksi Thorburn ja hänen kollegansa päättivät testata molempia hoitomuotoja yhdessä, johtuu siitä, että sekä autofagian eston että Nutlinin tiedetään lisäävän PUMA: n tuotantoa, vaikka he tekevät niin riippumattomien kanavien kautta: FOXO3a ja vastaavasti transkriptiotekijä, joka tunnetaan nimellä p53.
"Mitä halusimme nähdä", sanoo ensimmäinen kirjailija Brent Fitzwalter, "onko nämä kaksi asiaa yhdessä - Nutlin yhdessä autofagian eston kanssa - lisäisivätkö PUMA: ta kasvun eston jälkeen ja todelliseen solukuolemaan."
Analysoituaan useita testejä, jotka tehtiin soluviljelmillä ja syöpäkasvainten hiirimalleilla, tutkijat ilahduttivat huomatessaan, että tämä strategia toimi toivotulla tavalla.
"[Tulos] oli, että me muutimme lääkkeen, joka voisi hidastaa kasvaimen kasvua, mutta ei tappaa syöpäsoluja, sellaiseksi, joka nyt tappaa solut."
Andrew Thorburn
Nämä havainnot, tutkijat lisäävät, voivat tarjota perustan tuleville kliinisille tutkimuksille, joissa tämä yhdistelmähoito testataan sen vaikutuksen vahvistamiseksi.
