Nivelreuma: Tutkijat lopettavat kudosvauriot
Nivelreumaa sairastavilla ihmisillä on viallinen immuunijärjestelmä. Sen korjaaminen voi pysäyttää tulehduksen ja kudosvaurion, jonka tauti aiheuttaa niveliä ympäröivälle ja suojaavalle nivelkudokselle.
Nämä olivat johtopäätökset, joihin tutkijat Kalifornian Stanfordin yliopiston lääketieteellisessä korkeakoulussa tulivat osoitettuaan, kuinka kokeellinen yhdiste pystyi korjaamaan viallisen mekanismin nivelreuman (RA) hiirimallissa.
Tutkimus, joka ilmestyy nyt lehdessä Luontoimmunologia raportoi kuinka tutkijat tunnistivat vian immuunijärjestelmän auttajien T-soluissa ja miten se muuttaa heidän käyttäytymistään.
Cornelia M.Weyand, joka on immunologian ja reumatologian päällikkö, on tutkimuksen vanhempi kirjoittaja.
Hän ja hänen kollegansa selittävät, että kun vialliset auttajan T-solut pääsevät nivelkudokseen, ne kutsuvat aggressiiviset immuunisolut ja laukaisevat normaalien nivelkalvosolujen tulehduksen ja tuhoutumisen.
He tekivät testejä hiirillä ihmisen synoviaalikudoksen siirteillä, jotka olivat tulehtuneet tulehduksen jälkeen auttajan T-solujen injektioista ihmisiltä RA: lla.
Kokeellinen yhdiste sulki viallisen mekanismin ihmisen auttaja-T-soluissa ja vähensi niiden tulehdusvaikutuksia hiirissä.
Tiimi toivoo voivansa aloittaa yhdisteen tai jonkin sen johdannaisen kliiniset tutkimukset pian.
Nivelreuma ja immuunijärjestelmä
Nivelreuma on sairaus, joka aiheuttaa turvotusta, jäykkyyttä ja kipua nivelissä. Muita oireita ovat pahoinvointi, väsymys ja satunnaiset kuumeet.
Tauti vaikuttaa noin yhdellä sadasta ihmisestä. Vaikka se voi iskeä missä tahansa iässä, se on yleisempää vanhemmilla ihmisillä. Myös naiset kehittävät sen todennäköisemmin kuin miehet.
Asiantuntijat eivät ole täysin varmoja siitä, mikä aiheuttaa nivelreuman. He ovat kuitenkin päätyneet siihen, että kyseessä on autoimmuunisairaus, jolloin immuunijärjestelmä hyökkää terveelliseen kudokseen samalla tavalla kuin taudin bakteereja ja viruksia vastaan.
Nivelreumassa immuunijärjestelmä hyökkää toistuvasti synoviaan, joka on nivelten pehmeä vuori, joka estää luita hankautumasta toisiaan.
Synovian tuhoutuminen tapahtuu myös nivelrikossa. Tällöin vahinko johtuu kuitenkin ikääntymisen aiheuttamasta kulumisesta.
Nivelreumassa esiintyvä tulehdus voi vahingoittaa myös muita kehon osia. Se voi kaksinkertaistaa esimerkiksi sydänsairauksien riskin.
Professori Weyand huomauttaa, että vaikka nykyiset lääkkeet voivat lievittää nivelreuman oireita, ne eivät korjaa virheellisiä immuunisoluja.
Hän ja hänen kollegansa oppivat, että vialliset auttajat T-solut ohjaavat sisäiset soluresurssinsa energian tuottamisesta "tulehduksellisten jälkeläisten armeijan" tuottamiseen.
"Tämä soluarmeija", selittää professori Weyand, "poistuu imusolmukkeista, kulkee nivelkudoksiin, asuu siellä ja aiheuttaa tulehduksellisia vaurioita, jotka ovat nivelreuman tunnusmerkki."
Vialliset solut ohjaavat glukoosin käyttöä
Äskettäin tehty tutkimus perustuu aikaisempaan työhön, jossa tiimi havaitsi tiettyjä eroja terveiden ja nivelreumassa olevien auttajien T-soluissa.
Esimerkiksi he huomasivat, että RA: ssa auttaja T-soluilla on alhainen ATP-taso, joka on molekyyli, jota kaikki soluprosessit käyttävät energiayksikköinä.
Alhaisesta ATP-tasosta huolimatta poikkeavat solut lähettävät glukoosia auttamaan uusien solumateriaalien valmistamisessa sen sijaan, että tuotettaisiin enemmän ATP: tä. Uusien solumateriaalien valmistaminen aiheuttaa vain lisävahinkoja.
Terveillä ihmisillä auttajat T-solut eivät käyttäydy näin. Tämä johtuu siitä, että kun he havaitsevat matalan ATP-tason, he ohjaavat glukoosia kohti enemmän ATP: tä.
Mekanismi, joka auttaa T-soluja havaitsemaan matalan ATP: n, perustuu AMPK-nimiseen molekyyliin, joka valvoo ATP: n ja kahden päätuotteen suhdetta.
Kun ATP: n suhde näihin hajoamistuotteisiin laskee alle tietyn tason, AMPK laukaisee kytkimen, joka ohjaa glukoosin solumateriaalien valmistamisesta ATP-polttoaineen valmistukseen.
"Kun talosi on kylmä", professori Weyand selittää, "sinun on heitettävä hirsisi takkaasi, älä käytä niitä uuden talon rakentamiseen takapihallesi."
ATP: n valvonnan epäonnistumisen syy
Tuoreessa tutkimuksessa professori Weyand ja hänen tiiminsä paljastivat syyn, miksi AMPK ei seuraa ATP: tä oikein auttajien T-soluissa ihmisillä, joilla on nivelreuma.
He tunnistivat mekanismin, joka aktivoi AMPK: n. Lysosomien pinnalla tapahtuvan mekanismin mukana on pieni ryhmä kemikaaleja, jotka kiinnittyvät AMPK: hon.
Lysosomit ovat pieniä pusseja solujen sisällä, joilla on useita eri rooleja. Yhdessä roolissa ne toimivat kuin solujätteiden kierrättäjät. He voivat myös suorittaa useita muita tehtäviä useiden reseptorien, entsyymien, kanavien ja useiden muiden proteiinien takia, joita he harjoittavat ulkokalvollaan.
Yksi lysosomin rooleista on antaa AMPK: n viedä itsensä pinnan suureen proteiinikompleksiin. Sieltä AMPK voi sitten ohjata glukoosin takaisin ATP: n tekemiseen auttajan T-soluissa, jotka ovat pudonneet ATP-kynnyksen alapuolelle.
Uudessa tutkimuksessa professori Weyand ja hänen tiiminsä vertasivat auttajien T-soluja 155 potilaalta, joilla oli nivelreuma, ja yhtä paljon terveitä ihmisiä. He vertailivat niitä myös yksilöiden soluihin, joilla oli muun tyyppisiä autoimmuunisairauksia.
He havaitsivat, että auttajien T-soluilla RA-potilailla, hyvällä terveydellä ja muilla autoimmuunisairauksilla oli kaikki sama määrä AMPK: ta.
Erona oli kuitenkin se, että nivelreuman auttaja-T-solujen AMPK-molekyylit pysyivät inaktiivisina eivätkä ilmestyneet lysosomien pinnoille.
Näiden RA-näytteiden AMPK-molekyyleistä puuttui myöskään erillinen piirre, jota esiintyi terveiden ja muiden autoimmuuninäytteiden molekyyleissä. Heiltä puuttui myristiinihappomolekyylejä takapäästään.
Mekanismin korjaaminen
Tutkijat havaitsivat, että nivelreuman auttajan T-solut sisälsivät myös paljon alhaisemmat NMT1-entsyymitasot. Tämä entsyymi auttaa kiinnittämään myristiinihappoa proteiinien takaosiin.
Jatkotutkimuksen aikana työryhmä havaitsi, että myristiinihappo "pyrstöt" auttavat kiinnittämään AMPK: n lysosomien pinnalle.
Kun tutkijat nostivat NMT1-tasoja nivelreuma-auttaja-T-soluissa, he havaitsivat, että solut erittivät vähemmän tulehdusmolekyylejä.
Lopuksi työryhmä havaitsi, että kokeellinen yhdiste A769662 voi aktivoida AMPK: n, vaikka sitä ei tosiasiassa kiinnitettäisi lysosomipintaan.
Yhdiste "käänsi" nivelreuman auttaja-T-solujen tulehdustuotoksen hiirimallissa. Se vähensi myös auttaja-T-solujen taipumusta "tunkeutua ja vahingoittaa ihmisen synoviaalikudosta hiirissä".
”Tiedämme, kuinka nämä immuunisolut ruokkivat huonoa käyttäytymistään. Ja nyt olemme osoittaneet, että voimme muuttaa tämän käyttäytymisen ja saada nämä solut käyttäytymään kuten pitäisi. "
Prof. Cornelia M.Weyand
