Tämän entsyymin sammuttaminen käänsi ennaltaehkäisyn hiirillä
Kehon ceramidikemian kohdentaminen hienovaraisella tavalla voi johtaa uusien turvallisten hoitojen kehittämiseen tyypin 2 diabetekselle, sydänsairauksille ja muille aineenvaihduntatiloille.
Tämä oli ehdotus, jonka tutkijat tekivät havaittuaan, että he voisivat kääntää prediabeteksen liikalihavilla hiirillä hiljentämällä entsyymin, joka on vastuussa keramidin tuotannon viimeisestä vaiheesta.
Deaktivoimalla entsyymi, nimeltään dihydrokeramidi-desaturaasi 1 (DES1), alensi keramidin määrää kehossa, he toteavat äskettäisessä Tiede paperi heidän työstään.
DES1: n sammuttaminen esti myös rasvaista ruokavaliota käyttävillä hiirillä rasvaista maksa- ja insuliiniresistenssiä. Nämä kaksi ehtoa ovat tärkeimmät sydänsairauksien ja diabeteksen riskitekijät.
DES1 ohjaa dihydrokeramidin muuntumista ceramidiksi pienellä kemiallisella siirtymällä, jossa on kaksi vetyatomia. Tämä hienovarainen muutos lisää tehokkaasti "kaksoissidoksen lipidimolekyylin runkoon".
Aikaisemmat tutkimukset olivat jo ehdottaneet, että keramidipitoisuuksien alentaminen voisi mahdollisesti kääntää metabolisen taudin ja diabeteksen. Heidän käyttämänsä menetelmät johtavat kuitenkin vakaviin sivuvaikutuksiin.
"Keramidit seuraavana kolesterolina"
Uusi tutkimus vie tutkimuksen lupaavampaan terapeuttiseen suuntaan. Se viittaa siihen, että ceramidipitoisuuksien alentaminen turvallisella tavalla voisi olla mahdollista pienellä, hyvin ajastetulla säätämällä keramidin tuotantoprosessia.
"Työmme", kertoo toisen tutkimuksen kirjoittaja, professori Scott A. Summers, Utahin yliopiston ravitsemus- ja integrointifysiologian osastopäällikkö Salt Lake Cityssä, "osoittaa, että keramidilla on vaikutusvaltainen metabolinen terveys."
"Ajattelemme keramidia seuraavana kolesterolina", hän lisää.
Tutkijat selvittävät edelleen, kuinka keramidien lasku vaikuttaa kehoon. Prof.Summer väittää kuitenkin olevan todisteita keramidien ja metabolisen taudin välisestä yhteydestä.
Hän sanoo, että jotkut lääkärit tekevät jo testejä keramidipitoisuuksista keinona arvioida ihmisten sydänsairauksien riski.
"Keramidit myötävaikuttavat lipotoksisuuteen, joka on diabeteksen, maksan steatoosin [rasvamaksa] ja sydänsairauksien taustalla", toteavat uuden tutkimuksen kirjoittajat.
Jos keramidit voivat olla sairauden syy, mitä tarkoitusta ne palvelevat elimistössä? Tutkijat tutkivat tätä kysymystä arvioimalla keramidin vaikutusta aineenvaihduntaan.
Ceramidin edut ja haitat
DES1: n ja keramidien tutkimuksessa vuonna 2013 professori Summers ja hänen kirjoittajansa keskustelivat siitä, miten liikalihavuus voisi lisätä metabolisen sairauden riskiä ja kuinka keramidit vaikuttavat.
Teorian mukaan liikalihavilla ihmisillä kehon kudokset saavat runsaasti lipidejä, joita ne eivät voi varastoida, ja tämä johtaa "rasvasta johdettujen molekyylien kertymiseen, jotka heikentävät kudosten toimintaa".
Professori Summers ja hänen kollegansa havaitsivat, että keramidit käynnistivät useita prosesseja, jotka lisäävät rasvan varastointia soluissa. Lisäksi ne häiritsevät solujen kykyä saada energiaa sokerista tai glukoosista.
Lipidit hidastavat myös rasvahappojen prosessointia. He tekevät tämän kahdella tavalla: saamalla maksa varastoimaan enemmän rasvahappoja ja vähentämällä rasvanpolttoa kudoksissa.
Keramidilla on myös muita toimintoja. Yksi näistä on vahvistaa soluseiniä.
Professori Summers ehdottaa siksi, että koska lisääntynyt rasvan varastointi nostaa keramidipitoisuutta, näyttää siltä, että keramidilla on rooli suojata soluja murtumiselta runsaana aikana, jolloin keho lisää rasvavarastojaan.
Liikalihavuuden tapauksessa seramidi näyttää ottavan myrkyllisen lipidin roolin.
Lihavilla hiirillä oli parantunut aineenvaihdunnan terveys
Äskettäisessä tutkimuksessa tutkijat alensivat ceramidipitoisuutta hiirissä sulkemalla ceramidisynteesin viimeisen vaiheen. Tämän saavuttamiseksi he tekivät geneettisesti muunnetut hiiret, joissa he voisivat sammuttaa DES1-geenin aikuisilla eläimillä.
He kehittivät kaksi tapaa kytkeä DES1 pois päältä: globaalisti ja valikoivasti. Globaalissa lähestymistavassa he vaimentivat DES1: n koko kehossa. Selektiivisessä lähestymistavassa he sammuttivat entsyymin valikoivissa paikoissa, kuten maksa- tai rasvasoluissa.
Kun he sammuttivat DES1: n alentamaan keramidien määrää erittäin lihavissa hiirissä, joilla on insuliiniresistenssi ja rasvamaksa, he havaitsivat, että kumpikin lähestymistapa toimi. Eläinten metabolinen terveys parani, vaikka ne pysyivät liikalihavina.
Niiden maksa pääsi eroon rasvasta, ja insuliini- ja glukoosivasteet olivat yhtä teräviä kuin terveillä, laihoilla hiirillä. Kahden kuukauden tarkkailun jälkeen eläinten terveydentila säilyi hyvänä.
Professori Summers selittää, että vaikka hiiret eivät pudottaneet mitään painoa, heidän ruumiinsa olivat muuttaneet tapaa, jolla ne käsittelivät ravinteita.
Toisessa kokeiden joukossa ryhmä havaitsi, että keramidipitoisuuksien alentaminen ennen hiirien asettamista rasvaiseen ruokavalioon pysäytti eläimet painon noususta ja insuliiniresistenssin kehittymisestä.
"Olemme tunnistaneet potentiaalisen terapeuttisen strategian, joka on huomattavan tehokas ja korostaa kuinka monimutkaisiin biologisiin järjestelmiin voi vaikuttaa syvästi kemian hienovarainen muutos."
Prof. Scott A.Sumers
