Kuinka voimme tehdä parempia syöpälääkkeitä? Tutkimus valaisee
Tutkimus julkaistu Solukemiallinen biologia käyttää uutta menetelmää valaisemaan, miten lääkkeet sitoutuvat uuteen syöpäkohteeseen.
Solujen tappaminen ei ole vaikeaa. Syöpäsolujen tappaminen ja terveiden solujen jättäminen ehjiksi on kuitenkin toinen asia.
Syöpälääkkeitä, jotka sulkevat erityisesti entsyymejä, jotka sallivat syöpäsolujen selviytymisen mutta eivät aiheuta tuhoja terveissä kudoksissa, metsästetään jatkuvasti.
Tutkijat Uppsalan yliopistosta ja Tukholman Karolinska-instituutista Ruotsissa - yhdessä kollegoidensa kanssa Oxfordin yliopistosta Iso-Britanniassa - ovat saattaneet tehdä juuri tämän kehittämällä uuden tekniikan, joka osoittaa, miten lääkkeet estävät uutta syöpäkohteena olevaa dihydroorotaattidehydrogenaasia ( DHODH).
Michael Landreh, Ph.D. - apulaisprofessori Karolinska-instituutin mikrobiologian, kasvain- ja solubiologian osastolla - kertoi Lääketieteelliset uutiset tänään tiimin tutkimuksesta.
"Äskettäin Sonia Lainin laboratorio […] Karolinksa-instituutissa löysi mahdollisuuden tappaa syöpäsolut selektiivisesti samalla kun terve kudos ei muutu. Hän tunnisti DHODH-estäjät puolueettomassa näytössä […] laajasta syöpälääkkeestä", hän sanoi.
Mutta tutkiminen siitä, mitkä lääkkeet sammuttavat tehokkaasti kalvoon sitoutuneet proteiinit, kuten DHODH, on teknisesti erittäin haastavaa. Tiimin oli kehitettävä uusi tekniikka näiden vaikeuksien voittamiseksi.
Kemia ja tietokonesimulaatio
DHODH on entsyymi, joka sijaitsee mitokondrioiden, solujen voimalaitosten, kalvoissa. Täällä se osallistuu uusien rakennuspalikoiden synteesiin DNA: ta, geneettistä koodia varten. Tämä prosessi on elintärkeä solujen jakautumiselle, ja sen sulkemisen on osoitettu tappavan rintasyöpäsolut tehokkaasti.
Käyttämällä kemiallista tekniikkaa, jota kutsutaan natiiviksi massaspektrometriaksi, tutkimusryhmä sai määrittää, mitkä molekyylit sitoutuvat DHODH: iin.
Tutkijat testaavat usein uusia lääkeyhdisteitä entsyymeillä sen jälkeen, kun ne on eristetty soluista. Solukalvot sisältävät kuitenkin monipuolisen joukon lipidejä - tai rasvamolekyylejä -, joten professori Landreh ja hänen kollegansa tutkivat DHODH: ta yhdessä mitokondrioiden lipidien kanssa.
Ryhmän havainnot osoittavat, että mahdollinen syöpälääke brequinar estää DHODH: ta paljon voimakkaammin lipidien läsnä ollessa.
"Yllätykseksemme huomasimme, että yksi lääke näytti sitoutuvan paremmin entsyymiin, kun lipidimäisiä molekyylejä oli läsnä", professori Landreh sanoo.
Seuraavaksi Erik Marklund, Ph.D. - Uppsalan yliopiston kemian laitokselta - ja hänen tiiminsä käytti molekyylidynamiikan simulaatioita osoittaakseen, kuinka nämä vuorovaikutukset DHODH: n, lipidien ja brequinaarin välillä tapahtuvat.
Lääke jäljittelee luonnollista substraattia
Koentsyymi Q10 aktivoi DHODH: n. Marklundin analyysi osoitti, kuinka Q10 sitoutuu DHODH: iin: lipidejä tarvitaan kahden kumppanin välisen vuorovaikutuksen vakauttamiseksi.
"Simulaatiomme osoittavat, että entsyymi käyttää muutamia lipidejä ankkurina kalvossa. Sitoutuessaan näihin lipideihin pieni osa entsyymistä taittuu adapteriksi, jonka avulla entsyymi voi nostaa luonnollisen substraatinsa pois kalvosta ”, Marklund selittää.
"Vaikuttaa siltä, että lääke, koska se sitoutuu samaan paikkaan, hyödyntää samaa mekanismia", hän lisää.
Kirjassa hän suosittelee lisäksi, että DHODH-estäjät tulisi suunnitella hyödyntämään tätä entsyymin ja lipidien välistä vuorovaikutusta.
Kirjoittaja Karolinska-instituutin professori Sir David Lane kommentoi tutkimuksen vaikutusta. "Tutkimus auttaa selittämään, miksi jotkut lääkkeet sitoutuvat eri tavoin eristettyihin proteiineihin ja solujen sisällä oleviin proteiineihin."
"Tutkimalla syöpäkohteiden natiivirakenteita ja mekanismeja voi tulla mahdollista hyödyntää niiden selkeimpiä piirteitä uusien, valikoivampien lääkkeiden suunnittelussa."
Professori Sir David Lane
Kuinka joukkue aikoo käyttää tätä löytöä taistelussa syöpää vastaan?
"Ryhmä pyrkii nyt hyödyntämään DHODH: n spesifistä kalvoa sitovaa kykyä räätälöidä paremmin inhibiittoreitaan sallimaan entsyymin spesifisempi estäminen syöpäsoluissa." Professori Landreh kertoi MNT.
